卵母細胞基因表現與卵巢早衰之相關性研究

當婦女在40歲前，卵巢就停止它應有的功能，卵巢不會產生應有的雌激素或定期釋放卵子，這種情況即稱為卵巢早衰(Primary ovarian insufficiency)並極可能導致婦女不孕的狀況。發生卵巢早衰的可能病因眾多，有研究指出可能跟遺傳性疾病、自體免疫疾病、代謝性疾病與環境毒素有關，但是仍有大約90%卵巢早衰案例是原因不明的[1]。卵巢早衰發生年紀多集中在30-40歲之間，而小於30歲的發病率僅為所有患病女性的0.1% [2]。

近年研究指出Kisspeptin與其受體GPR54在動物的生殖內分泌調控扮演重要的角色，Kisspeptin為Kiss1基因的蛋白質產物，主要表現在中樞腦下視丘進而刺激促性腺激素釋放激素(GnRH)來調控促卵泡激素(FSH)和促黃體生成素(LH)，它們對卵巢卵泡發育、卵子成熟和排卵至關重要[3]，同時Kisspeptin也會在卵巢上表達，而調控顆粒細胞的類固醇生成和調控激素反應、卵子生成等相關的機制[4]，而且據研究指出，在不同的物種都有表達Kisspeptin與其受體GPR54 [5]，顯示出其在生殖功能中扮演重要角色。

2022年發表在<human reproduction>期刊的文章中，發現在卵子中kisspeptin訊號對於排卵過程中會造成影響。在小鼠實驗中，缺乏kisspeptin會造成排卵失敗，形成一種類似卵巢早衰的狀況。如圖所示，在正常的情況下，卵子從初始濾泡(primordial follicles)開始生長至次級/早期腔狀濾泡(Secondary/Early Antral follicles)分化到中期腔狀濾泡泡和後期腔狀濾泡(Mid- and Large-Antral follicles)時，儘管存在一定比例的閉鎖濾泡(follicular atresia)，但剩餘濾泡仍可發育至成熟排卵，並且觀察到周期性排卵後黃體的生成。

經動物實驗得知：全身性缺乏kisspeptin會造成性賀爾蒙表現與生殖週期絮亂本實驗的前導研究利用基因轉殖小鼠，先將小鼠全身的Kisspeptin受體基因GPR54全部剔除掉，也就是小鼠無法表達GPR54蛋白，使全身性Kisspeptin訊號無法活化，在這樣的情況下可以觀察到，小鼠在還未進入青春期時，因為出現較低的LH和FSH分泌水平，導致在早期腔狀濾泡時期就導致大量的濾泡閉鎖而排卵失敗，由這個實驗可以知道Kisspeptin對於進入青春期以及維持卵子成熟具有重要的作用。

經動物實驗得知：特異性卵子缺乏kisspeptin會造成排卵失敗與卵巢早衰作者接下來進一步以基因工程技術保留全身性的GPR54基因表現，但獨獨剔除卵子的GPR54表現，阻斷卵子上Kisspeptin訊號的活化，在這個實驗中的小鼠可以進入青春期，但是在之後濾泡發育的中後期，濾泡漸漸閉鎖，同時沒有觀察到黃體的生成，代表濾泡因為閉鎖而無法排卵，並且是在相對較早的年紀（四到六個月相當於人類的二十到三十歲）就發生排卵失敗、造成卵巢早衰。從這個試驗結果可以知道Kisspeptin不僅對於順利進入青春期扮演重要角色，且在卵子上的Kisspeptin訊息與卵子成熟息息相關，在排卵的過程維持卵子發育來防止濾泡過度閉鎖，從而避免卵巢早衰。

卵巢早衰一直是人工生殖中影響婦女卵巢功能的原因之一，如何尋找相關的致病機轉一直是大家努力的目標，透過本研究提供了一個可能的方向，卵子中Kisspeptin信號的失調可能是造成卵巢早衰的潛在原因之一，未來需要更近一步的研究來探討詳細的機轉及應用上。

▲第一列為Control組，是正常情況下的排卵；第二列為卵子專一性GPR54基因剃除組；第三列為全身性GPR54基因剃除組





 

參考文獻：

1. Huhtaniemi I, Hovatta O, La Marca A, Livera G, Monniaux D, Persani L, Heddar A, Jarzabek K, Laisk-Podar T, Salumets A et al.  Advances in the molecular pathophysiology, genetics, and treatment of primary ovarian insufficiency. Trends Endocrinol Metab2018;29:400–419. https://doi.org/10.1016/j.tem.2018.03.010
2. Shelling AN. Premature ovarian failure. Reproduction 2010;140:633–641.
3. Leon S, Barroso A, Vazquez MJ, Garcia-Galiano D, Manfredi-Lozano M, Ruiz-Pino F, Heras V, Romero-Ruiz A, Roa J, Schutz G et al.  Direct actions of kisspeptins on GnRH neurons permit attainment of fertility but are insufficient to fully preserve gonadotropic axis activity. Sci Rep 2016;6:19206. 
   https://doi.org/10.1038/srep19206
4. Hu KL, Zhao H, Chang HM, Yu Y, Qiao J. Kisspeptin/kisspeptin receptor system in the ovary. Front Endocrinol (Lausanne) 2017;8:365. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00365
5. Dorfman MD, Garcia-Rudaz C, Alderman Z, Kerr B, Lomniczi A, Dissen GA, Castellano JM, Garcia-Galiano D, Gaytan F, Xu B et al.  Loss of Ntrk2/Kiss1r signaling in oocytes causes premature ovarian failure. Endocrinology 2014;155:3098–3111. https://doi.org/10.1210/en.2014-1111