國際論文指出：大齡女子難懷孕且高流產風險

文/茂盛醫院生殖中心胚胎師 邱真如、陳建宏

根據內政部人口統計資料顯示，2022年女性生育第一胎的平均年齡來到31.4歲，其中35歲以上所占比例已逾三成。隨著近年來生育年齡的提升，女性年齡的增長，卵母細胞數量和質量會隨之下調；而男性年齡的增長，使得雄激素、精液質量下降…等等，皆影響了懷孕和活產的可能性會大幅下降，進而導致不孕、流產或生出異常子代風險比率增加。在人工生殖技術（assisted reproductive technology，ART）中，成功與否取決於夫妻雙方的年齡。在先前的種種研究中皆證實了，高齡產婦（advanced maternal age, AMA）對於獲取卵母細胞和形成整倍體胚胎（euploidy embryo）相對困難，在減數分裂過程中發生的染色體分離錯誤比例增加〔1〕，受精、卵裂期、緻密期（compaction, CM）、桑椹胚（morula）和囊胚（blastocyst）發育也有著不良的影響，這些種種原因都大大降低了AMA懷孕的可能性。

在2023年由Kenji Ezoe等人發表的文獻期刊中，作者收集了2065顆受精卵，利用胚胎縮時攝影培養箱（Time-lapse）觀測胚胎的型態動力，詳盡的分析了胚胎從受精一路到可用囊胚在女性年齡間的差異。研究中看出AMA的受精卵在受精期間，AMA的雌原核面積變小、雌原核的核前體（nuclear precursor bodies）排列異常和不同步原核消失等情形增加…等等。在CM後排出胚葉細胞（Ext-PCM）比例增加（圖一）〔2〕，這很可能是因為在CM過程中產生異常細胞被胚胎排除擠出，這種現像在AMA女性中的發生率明顯高於年輕女性。

▲圖一、不同CM模式的胚胎。

年齡較高婦女的胚胎發育品質不佳、時間也拉長，導致可植入的囊胚等級較差

且在AMA的胚胎中發現CM、桑椹胚、囊胚所需的發育時間延長，特別是在進入八細胞至CM和囊胚至囊胚擴張（expansion）時間皆有顯著性的延長（圖二），使AMA女性胚胎停滯在桑椹胚階段增加，影響了後續囊胚的發育，且在可植入胚胎中傾向不好的等級居多，而植入這些胚胎後也顯示，AMA的懷孕及活產率較低，且流產比率上升，這些種種結果也佐證了先前的研究。

▲圖二、在各個年齡層中胚胎在不同發育階段所需時間。

特別的是作者另外分析了在桑椹胚期間的細胞極性因子Yes-associated protein （YAP）和 protein kinase C-ζ（PKCζ），因為當這些極性因子缺乏或缺失時，容易影響細胞分化與囊胚生成。由圖三中可得知YAP（綠螢光）和PKCζ（紅螢光）皆表現在桑椹胚外細胞邊界處，且在AMA的YAP和PKCζ所表現出的強度較低弱，也影響了後續囊胚的生長情形。

▲圖三、為兩個不同年齡群Yes-associated protein （YAP） 和 protein kinase C-ζ （PKCζ）的螢光表現圖。(a)螢光表現強度，(b)-(d)為量化圖。

在Kenji研究表明，AMA顯著影響受精過程中原核以及核內和核外動態。它還影響了後續桑椹胚緻密化和囊胚腔擴張過程中細胞極性的調節產生影響。這表明AMA可能會影響胚胎發育能力，也影響了植入後胚胎發育和著床的能力。

參考文獻

1. Kenji Ezoe, Tetsuya Miki, Hikari Akaike, Kiyoe Shimazaki, Tsubasa Takahashi, Yuko Tanimura, Ayumi Amagai, Ayano Sawado, Mai Mogi, Shigeru Kaneko, Satoshi Ueno, Giovanni Coticchio, Danilo Cimadomo, Andrea Borini, Laura Rienzi, Keiichi Kato. Maternal age affects pronuclear and chromatin dynamics, morula compaction and cell polarity, and blastulation of human embryos. Human Reproduction, Vol.38, No.3, pp. 387–399, 2023.

2. Giovanni Coticchio, Kenji Ezoe, Cristina Lagalla, Kiyoe Shimazaki, Kazuki Ohata, Maya Ninomiya, Natsuki Wakabayashi, Tadashi Okimura, Kazuo Uchiyama, Keiichi Kato, Andrea Borini. Perturbations of morphogenesis at the compaction stage affect blastocyst implantation and live birth rates. Human Reproduction, Vol.36, No.4, pp. 918–928, 2021.

3. Franasiak JM, Forman EJ, Hong KH, Werner MD, Upham KM, Treff NR, Scott RTJr. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening. Fertil Steril 2014;101:656–663.e1.